Mientras Castilla se lanzaba a la expansión atlántica y americana, los Reyes Católicos llevaron a cabo en Italia una política claramente heredera de la que había aplicado durante siglos la Corona de Aragón: enfrentamiento con Francia por el predominio en la península italiana.
Cerdeña y Sicilia estaban integradas en la Corona de Aragón y en Nápoles reinaba una rama bastarda de Alfonso V el Magnánimo. En un primer momento, Fernando el Católico y el monarca francés, Carlos VIII, buscaron una solución pactada. Fruto de esta actitud fue el Tratado de Barcelona (1493) por el que Aragón recuperaba el Rosellón y la Cerdaña. La ruptura, sin embargo, vino cuando Carlos VIII conquistó Nápoles en 1495. La reacción española fue inmediata y se enviaron tropas comandadas por un noble castellano, Gonzalo Fernández de Córdoba, conocido como el Gran Capitán. Tras una larga y compleja campaña militar, las tropas españolas incorporaron a la monarquía el reino de Nápoles en 1505. España se convertía en una gran potencia europea.
En el norte de África, los castellanos, enardecidos por la conquista de Granada, practicaron una política expansionista que buscaba neutralizar a los piratas berberiscos apoyados por la gran potencia del Mediterráneo oriental, el Imperio Turco. La conquista de Melilla (1497) y de Orán (1509), junto al establecimiento de protectorados en Bujía, Trípoli y Argel, parecía adelantar la conquista española del Magreb. Sin embargo, la derrota en las islas de Gelves frustró el sueño expansionista. La monarquía hispánica mantuvo algunas plazas fuertes en el norte de África pero no consiguió acabar con la piratería berberisca.